Команда MIT разработала усовершенствованную версию технологии prime editing — метода редактирования генома, который позволяет исправлять мутации без двухцепочечных разрывов ДНК. Новый подход снижает частоту нежелательных мутаций с одной ошибки на 7 правок до одной на 101 для наиболее распространённого типа редактирования и с 1/122 до 1/543 для более точного режима. Это стало возможно благодаря модификации белка Cas9, который теперь ослабляет стабильность старых цепей ДНК, облегчая встраивание исправленных последовательностей.
Технология prime editing
В отличие от классического CRISPR-Cas9, который разрезает обе цепи ДНК, prime editing использует модифицированную версию Cas9, делающую разрез только одной цепи. Это открывает «лоскут», куда встраивается новая последовательность по шаблону РНК. Однако если старая цепь снова присоединяется, новый фрагмент может оказаться в неправильном месте, что приводит к ошибкам. Хотя большинство таких ошибок безвредны, в редких случаях они могут способствовать росту опухолей или другим проблемам со здоровьем.
Для любого лекарства важна эффективность при минимальных побочных эффектах. Для любой болезни, где применимо редактирование генома, это в конечном итоге более безопасный и лучший способ.— Роберт Лангер, профессор MIT, член Koch Institute
Ключевые улучшения
Исследователи обнаружили, что некоторые мутантные версии Cas9 делают разрез не в строго фиксированной точке, а на один-два основания дальше. Эта «расслабленность» делает старые цепи ДНК менее стабильными, поэтому они деградируют, а новые легче встраиваются. Команда идентифицировала мутации Cas9, снижающие частоту ошибок в 20 раз, а затем комбинировала их, достигнув снижения в 36 раз. Финальный редактор vPE с дополнительной стабилизацией РНК-шаблона показал снижение ошибок в 60 раз — с 1/7 до 1/101 для стандартного режима и с 1/122 до 1/543 для точного режима в экспериментах на клетках человека и мышей.
Значение для стартапов и инвесторов
Усовершенствованный prime editing снижает барьеры для клинического применения генной терапии, что критично для биотех-стартапов, разрабатывающих методы лечения редких и наследственных заболеваний. Снижение частоты ошибок делает технологию более привлекательной для регуляторов и инвесторов, поскольку риск онкогенеза и других побочных эффектов существенно уменьшается. Для VC-фондов, специализирующихся на precision medicine, это сигнал к увеличению интереса к компаниям, работающим с prime editing в терапевтических pipeline.
Prime-редакторы также активно используются в исследовательских лабораториях для моделирования заболеваний, изучения развития тканей и эволюции популяций раковых клеток. Широкое внедрение vPE-редакторов в исследовательские рабочие процессы может ускорить открытие новых терапевтических мишеней и валидацию мишеней для фармацевтических компаний.
Стратегические выводы
Prime editing входит в зрелую фазу с конкретными клиническими доказательствами и снижением технических рисков. Стартапам в сегменте Gene Editing & Precision Medicine стоит оценить интеграцию vPE-редакторов в свои платформы. Инвесторам рекомендуется отслеживать компании, лицензирующие технологию MIT для терапевтических приложений, а также стартапы, работающие над доставкой редакторов in vivo — ключевой проблемой коммерциализации генной терапии.
Исследование финансировалось Life Sciences Research Foundation, Национальным институтом биомедицинской визуализации и биоинженерии, Национальным институтом рака и поддержкой Koch Institute.