Персонализированные mRNA-вакцины против рака: результаты четырёх лет наблюдений

Революционный подход к лечению одной из самых смертоносных форм рака демонстрирует беспрецедентные долгосрочные результаты. Персонализированные mRNA-вакцины, разработанные на основе уникального мутационного профиля опухоли каждого пациента, активируют специфический противоопухолевый иммунный ответ, который сохраняется годами после завершения терапии. Исследование, начатое в разгар пандемии COVID-19 командой Memorial Sloan Kettering Cancer Center совместно с BioNTech и Genentech, открывает новую эру в онкоиммунологии для традиционно резистентных к иммунотерапии злокачественных новообразований.

Почему это важно сейчас

Рак поджелудочной железы остаётся одним из самых летальных онкологических заболеваний с пятилетней выживаемостью всего 12 процентов. Большинство пациентов диагностируются на поздних стадиях, когда опухоль уже метастазировала. Даже после успешной хирургической резекции риск рецидива чрезвычайно высок. Существующие методы лечения — химиотерапия и лучевая терапия — дают ограниченные результаты при серьёзных побочных эффектах.

Успех персонализированных mRNA-вакцин при этом типе рака особенно значим, поскольку рак поджелудочной железы традиционно считался иммунологически «холодной» опухолью. Это означает, что в опухолевом микроокружении практически отсутствуют иммунные клетки, способные распознать и атаковать раковые клетки. Если технология работает при таких сложных случаях, она может быть применима к широкому спектру солидных опухолей.

Как работает персонализированная вакцина

В испытании фазы I приняли участие 16 пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы после хирургического удаления опухоли. Терапевтическая вакцина autogene cevumeran была персонализирована для каждого участника на основе геномного секвенирования опухолевой ткани с выявлением специфических неоантигенов. Это мутировавшие белки, которые иммунная система способна распознать как чужеродные. Пациенты получали девять доз вакцины в сочетании с ингибитором контрольных точек иммунитета атезолизумабом и химиотерапией.

Главный исследователь доктор Винод Балачандран и его команда из Центра противораковых вакцин Олайана обнаружили, что у половины пациентов вакцина активировала мощный Т-клеточный ответ, направленный против специфических мутаций их опухолей. При медианном трёхлетнем наблюдении у пациентов-респондеров риск возврата заболевания оказался существенно ниже по сравнению с теми, чья иммунная система не ответила на вакцинацию. Вычислительный биолог Бенджамин Гринбаум разработал инновационную стратегию отслеживания вакцин-индуцированных Т-клеток, что позволило подтвердить: эти клетки отсутствовали в крови до вакцинации и появились именно в ответ на терапию.

Критическое наблюдение касалось взаимодействия вакцины с последующей химиотерапией. Исследователи опасались, что цитостатики могут подавить активированные вакциной иммунные клетки, однако данные показали обратное: вакцин-стимулированные Т-клетки сохранили противоопухолевую активность даже после курсов химиотерапии. В одном случае вакцина способствовала элиминации небольшой метастазы в печени, демонстрируя системное терапевтическое действие.

Процесс создания индивидуальной вакцины

Производство персонализированной противораковой вакцины представляет собой сложную логистическую и биоинформационную задачу. После хирургического удаления опухоли образец опухолевой ткани отправляется в лабораторию BioNTech в Германии, где проводится полногеномное секвенирование для идентификации соматических мутаций, уникальных для данной опухоли. Биоинформационные алгоритмы прогнозируют, какие из обнаруженных неоантигенов с наибольшей вероятностью вызовут иммунный ответ, и на основе этого анализа синтезируется персонализированная mRNA-вакцина.

Синтезированная вакцина упаковывается в липидные наночастицы — ту же платформу доставки, что была успешно применена в COVID-19-вакцинах Pfizer-BioNTech и Moderna. После производства вакцина отправляется обратно в клинические центры для введения пациенту. Весь процесс — от операции до первой дозы вакцины — занимает в среднем девять недель, что представляет собой значительное достижение в области персонализированной медицины. Этот временной промежуток критичен для пациентов с агрессивными опухолями и является предметом дальнейшей оптимизации.

Механизм противоопухолевого иммунитета

Персонализированные mRNA-вакцины функционируют по принципу активной иммунизации, но вместо профилактики инфекций они обучают иммунную систему распознавать и атаковать раковые клетки. После внутримышечного введения липидные наночастицы с mRNA захватываются антиген-презентирующими клетками. Внутри этих клеток mRNA транслируется в неоантигенные белки, которые затем обрабатываются и представляются на поверхности клетки в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости.

Цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты распознают эти комплексы и активируются, формируя клон эффекторных и памяти Т-клеток, специфичных к опухолевым неоантигенам. Параллельное применение ингибитора контрольных точек иммунитета атезолизумаба блокирует взаимодействие белков PD-L1 и PD-1, предотвращая подавление активированных Т-клеток опухолевым микроокружением. У пациентов-респондеров наблюдалось развитие полифункциональных Т-клеток, способных не только распознавать целевые неоантигены, но и демонстрировать реактивность против других опухолевых антигенов — феномен, известный как распространение эпитопов.

Применение при других типах рака

Успех в лечении рака поджелудочной железы открывает перспективы применения персонализированных mRNA-вакцин при других иммунологически «холодных» опухолях. Параллельные исследования демонстрируют эффективность подхода при меланоме, почечно-клеточном раке и глиобластоме. Компании Merck и Moderna проводят среднемасштабное клиническое испытание персонализированной неоантигенной вакцины в качестве адъювантной терапии при операбельном раке почки, а международное испытание фазы II autogene cevumeran при раке поджелудочной железы набирает около 260 пациентов в различных центрах мира.

Доктор Балачандран отмечает: «Если мы можем добиться этого при раке поджелудочной железы, теоретически возможно разработать терапевтические вакцины для других типов рака». Центр противораковых вакцин Олайана при Memorial Sloan Kettering ставит целью создание вакцин следующего поколения с расширенным применением при онкологических заболеваниях, не имеющих эффективных методов лечения. Исследовательская программа охватывает полный спектр от фундаментальных открытий до клинического применения противораковых вакцин.

Если мы можем добиться этого при раке поджелудочной железы — одном из самых агрессивных и резистентных типов опухолей — теоретически возможно разработать терапевтические вакцины для других типов рака— Винод Балачандран, хирург-онколог, руководитель исследования, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Барьеры на пути к широкому применению

Несмотря на обнадёживающие результаты, персонализированные противораковые вакцины сталкиваются с существенными барьерами на пути к широкому клиническому внедрению. Производство индивидуальной вакцины требует сложной биоинформационной инфраструктуры для анализа геномных данных, предсказания иммуногенности неоантигенов и быстрого синтеза персонализированной mRNA. Девятинедельный срок от биопсии до первой дозы остаётся критическим ограничением для пациентов с быстро прогрессирующими злокачественными новообразованиями.

Стоимость персонализированной терапии представляет ещё одну проблему. Геномное секвенирование, биоинформационный анализ, индивидуальный синтез mRNA и производство по стандартам надлежащей производственной практики делают каждую вакцину дорогостоящей. Для обеспечения доступности необходимы автоматизация производственных процессов, стандартизация биоинформационных алгоритмов предсказания неоантигенов и масштабирование производственных мощностей. Регуляторные агентства также разрабатывают новые подходы к оценке персонализированных терапий, где каждый пациент получает уникальный биопрепарат.

Комбинация с другими методами лечения

Комбинирование персонализированных mRNA-вакцин с другими иммунотерапевтическими подходами открывает синергетические возможности. Исследования, представленные на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии в 2025 году, показали, что пациенты с солидными опухолями, ранее получившие COVID-19 mRNA-вакцины, демонстрировали усиленный ответ на ингибиторы контрольных точек иммунитета. Анализ более 1000 пациентов выявил, что mRNA-вакцинация против SARS-CoV-2 сенсибилизирует опухоли к иммунной блокаде, предположительно через активацию врождённого иммунитета.

Адоптивная клеточная терапия CAR-T (Т-клетки с химерным антигенным рецептором) и TIL (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты) также рассматривается как потенциальная комбинация с вакцинами. Персонализированная вакцина может праймировать иммунную систему, создавая резервуар специфичных Т-клеток, которые затем вне организма размножаются и генетически модифицируются для усиленной противоопухолевой активности. Другое направление — комбинация с таргетной терапией, направленной на онкогенные драйверные мутации: таргетная терапия вызывает иммуногенную клеточную гибель, высвобождая дополнительные опухолевые антигены.

Что ждёт технологию в ближайшие годы

Следующее десятилетие определит, станут ли персонализированные противораковые вакцины стандартом адъювантной терапии при множественных солидных опухолях или останутся нишевым подходом для избранных пациентов. Факторами успеха будут сокращение времени и стоимости производства, оптимизация комбинационных стратегий с другими иммунотерапиями и таргетными агентами, разработка предиктивных биомаркеров ответа на вакцинотерапию и создание глобальной производственной инфраструктуры.

Четырёхлетние данные по персистенции иммунного ответа являются критическим доказательством концепции для регуляторных агентств и плательщиков. В онкологии долговременная ремиссия служит суррогатным маркером излечения, и персонализированные вакцины демонстрируют потенциал достижения этой цели при заболеваниях с исторически мрачным прогнозом. Переход от малых испытаний фазы I к международным рандомизированным исследованиям фазы II знаменует важную веху в развитии технологии.