In Vivo Генная Терапия Без Химиотерапии: Прорыв SR-Tiget Меняет Парадигму Лечения

Почему это важно

Современная генная терапия гематологических заболеваний требует сложного многоэтапного процесса: извлечение стволовых клеток крови у пациента, их модификацию в лаборатории, разрушение костного мозга агрессивной химиотерапией (для «освобождения места») и последующую реинфузию изменённых клеток. Эта процедура стоит миллионы долларов — например, терапия Casgevy для серповидноклеточной анемии обходится в 2,2 миллиона долларов на пациента — и доступна лишь в специализированных трансплантационных центрах развитых стран.

Исследовательская группа San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (SR-Tiget) представила принципиально новый подход: прямую доставку терапевтических генов в гематопоэтические стволовые клетки через простую внутривенную инфузию. Никаких извлечений клеток, никакой лабораторной обработки, никакой химиотерапии — только системная инъекция лентивирусного вектора в первые недели жизни, когда стволовые клетки активно циркулируют в кровотоке.

Это не просто технологическая оптимизация — это фундаментальное изменение экономики и доступности генной терапии. Если подход докажет эффективность в клинических испытаниях, тысячи пациентов в странах без развитой трансплантационной инфраструктуры получат доступ к лечению. А интеграция с программами неонатального скрининга позволит вмешиваться на доклинической стадии — до необратимого повреждения органов.

Архитектура технологии

Команда профессора Луиджи Нальдини (директор SR-Tiget) и доктора Алессио Канторе (руководитель подразделения генной терапии печени) обнаружила биологическое «окно возможностей»: в течение первых двух недель после рождения у мышей — и предположительно первых двух месяцев у человека — примитивные гематопоэтические стволовые клетки активно циркулируют в кровотоке, мигрируя из эмбриональных кроветворных органов в костный мозг. В этот период клетки доступны для вирусной модификации без разрушения костного мозга.

Результаты, опубликованные в журнале Nature, демонстрируют стабильный перенос генов во все линии клеток крови и терапевтическую эффективность во всех трёх моделях. Критически важно: подход работает без предварительного разрушения костного мозга, что исключает риск инфекций, бесплодия, вторичных онкологических заболеваний и токсичного повреждения органов.

Это поворотный момент для области генной терапии. Мы можем лечить генетические заболевания на самых ранних стадиях — часто до необратимого повреждения органов — сразу после диагностики, которая становится всё доступнее благодаря расширению программ неонатального скрининга.— Микела Милани, первый автор исследования, выпускница UniSR

Сравнение подходов

Последние 20 лет лентивирусные векторы доминировали в генной терапии по принципу «извлечь-модифицировать-вернуть» (ex vivo): более 400 пациентов с редкими генетическими заболеваниями и более 30 000 онкологических пациентов получили такое лечение, включая CAR-T терапии. Однако прямое введение лентивирусов в организм (in vivo) оставалось маргинальным из-за конкуренции с аденоассоциированными вирусными векторами (AAV), которые лучше подходят для системной доставки благодаря малым размерам и широкому спектру тканей-мишеней.

Но AAV имеют серьёзные ограничения: иммунные барьеры (предшествующая инфекция может блокировать терапию), малая ёмкость генетического груза (до 4,7 килобаз против 8-10 килобаз у лентивирусов), потеря активности в пролиферирующих тканях (AAV не интегрируется в геном), дозозависимая токсичность при системном введении.

Время пересмотреть потенциал интегрирующих векторов, таких как лентивирусы, особенно при низких дозах и в правильно выбранных контекстах. SR-Tiget уже 20 лет инвестирует в инженерию лентивирусов для прямого введения: оптимизация для печени, центральной нервной системы, и теперь — для прямой модификации стволовых клеток крови.— Луиджи Нальдини, директор SR-Tiget, профессор Vita-Salute San Raffaele University

Стратегические последствия для индустрии

Профессор Нальдини идентифицировал аналогичный паттерн у человека: в первые месяцы после рождения уровень циркулирующих стволовых и прогениторных клеток крови значительно выше, чем у взрослых, с последующим снижением с возрастом. Это открывает путь к клиническим испытаниям прямой генной терапии у педиатрических пациентов.

«Хотя текущая эффективность остаётся ниже, чем у устоявшихся методов извлечения-модификации-возврата, она может быть достаточной для лечения некоторых генетических заболеваний, таких как тяжёлые иммунодефициты или анемия Фанкони», — уточняет Алессио Канторе.

Регуляторный контекст

FDA недавно опубликовало обновлённое руководство по клеточным и генным терапиям, упрощающее путь для разработок прямой CAR-T терапии в организме. Это сигнализирует о готовности регуляторов к новым платформам и может ускорить клинические испытания подхода SR-Tiget.

Компании, разрабатывающие технологии прямой генной терапии — например, Esobiotec с платформой SR-Tiget для CAR-T — получают конкурентное преимущество в гонке за упрощение и удешевление лечения.

Что отслеживать

2026-2027: Первые клинические испытания фазы I/II прямой неонатальной генной терапии для тяжёлых иммунодефицитов и анемии Фанкони. Ключевые метрики: уровень приживления модифицированных клеток, долгосрочная безопасность, отсутствие иммунной активации.

2027-2028: Расширение технологической платформы на другие гематологические заболевания (бета-талассемия, серповидноклеточная анемия) и негематологические цели (лизосомальные болезни накопления через модификацию стволовых клеток крови, которые мигрируют в ЦНС).

2028-2030: Интеграция с программами массового неонатального скрининга. Сценарий: диагностика генетического заболевания в первые дни жизни → немедленная генная терапия → предотвращение необратимых осложнений. Это меняет парадигму здравоохранения с «лечения последствий» на «предотвращение заболевания».